國食藥監辦[2007]504號 各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）： 　　為貫徹《國務院辦公廳關于進一步加強藥品安全監管工作的通知》精神，加強藥品生產工藝和處方變更的監管，進一步提高藥品生產質量，國家局決定開展注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作。現將《注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作方案》印發你們，并就有關事項通知如下： 　　一、注射劑類藥品生產工藝和處方核查的重點是大容量注射劑和其他靜脈給藥注射劑類藥品生產工藝和處方。各省局應在2007年底前完成大容量注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作并上報工作情況；2008年6月底前完成并上報其他靜脈給藥注射劑類藥品的核查工作；其他類藥品的核查工作，由各省局根據轄區內的實際情況做出安排，核查工作進展及完成情況應及時匯總并上報國家局。 　　二、各省局應做好注射劑類藥品生產工藝和處方核查的宣傳工作，加強與藥品生產企業的溝通，動員生產企業配合做好注射劑類藥品生產工藝和處方的核查工作。 　　各省局在注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作中，可參照“部分化學藥品注射劑高風險品種及其風險因素”（附件1）、“部分中藥注射劑高風險品種名單”（附件2）以及“部分有嚴重不良反應報告的注射劑品種名單”（附件3），對轄區內藥品生產企業所生產的注射劑類藥品進行風險評估。根據評估的風險程度，分清輕重緩急，有重點地開展核查工作。藥品生產工藝和處方核查工作可與藥品再注冊工作結合進行。 　　三、藥品生產企業作為藥品安全第一責任人，必須對所生產的藥品質量負責，必須按照要求如實申報注射劑類藥品生產工藝和處方情況。凡隱瞞事實，不如實申報生產工藝和處方，或者改變生產工藝和處方仍不按規定提交藥品注冊補充申請的，一經發現要堅決查處。 　　在此次核查工作中，對藥品生產企業經過充分的研究和驗證而改變藥品生產工藝和處方，且產品質量能夠得到保證的品種，各省局應要求生產企業按照相關規定提交藥品注冊補充申請。藥品審評部門應當在規定的時限內完成技術審評工作。 　　四、各省局應高度重視注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作，充分認識開展核查工作對降低藥品安全風險確保人民用藥安全的重要意義，充分認識核查工作的緊迫性、復雜性和長期性，要切實加強領導，落實責任，制定切實可行的實施方案，確定牽頭部門，按照實事求是的原則做好注射劑類藥品生產工藝和處方的核查工作。 　　國家局將對核查工作進行督查。各省局在開展核查工作中有何問題，請及時與國家局藥品安全監管司聯系。 　　附件：1．部分化學藥品注射劑高風險品種及其風險因素 　　　　　2．部分中藥注射劑高風險品種名單 　　　　　3．部分有嚴重不良反應報告的注射劑品種名單 　　　　　4．注射劑類藥品工藝和處方核查工作匯總報表 　　　　　5．化學藥品注射劑生產工藝處方核查一般要求 　　　　　6．中藥注射劑生產工藝處方核查一般要求 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○七年八月十日 　　　　　　　　　　 注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作方案 　　為進一步規范注射劑類藥品生產秩序，解決藥品生產企業不按照注冊申報的工藝和處方生產、變更工藝和處方不按規定研究和申報的問題，國家局決定開展注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作，并制定本工作方案。 　　一、工作目標 　　通過開展注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作，進一步規范企業改變工藝和處方的研究和申報行為，排除注射劑類藥品質量安全隱患，確保藥品生產質量，防止嚴重質量事故的發生。 　　藥品生產企業必須嚴格按照注冊申報的生產工藝、處方和GMP要求組織生產，改變工藝和處方必須按規定進行研究并依法申報。 　　二、組織實施 　　（一）國家局統一組織對注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作，制定技術要求，組織修訂國家藥品標準，組織對重點高風險品種進行抽驗和現場檢查。 　　（二）各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（以下簡稱省局）負責轄區內藥品生產企業注射劑類藥品品種的工藝和處方核查工作，按照國家局統一部署，組織實施企業申報、按照品種的處理原則分類處理、匯總上報、督促企業整改等工作。 　　（三）各省局應當對轄區內注射劑類藥品進行全面的質量評價和風險評估，應當依據風險程度評估結果，分輕重緩急，對生產環節存在的問題予以糾正和處理。 　　（四）工作步驟： 　　各省局根據本轄區內注射劑類藥品生產企業數量，產品品種種類及生產情況，進行全面調查摸底，可按以下方法開展核查工作: 　　1．申報登記：省局組織轄區內企業對所生產的注射劑品種進行申報，要求生產企業如實提供每個品種的實際生產工藝和處方、原注冊申報的工藝和處方、所執行的質量標準，說明變更理由并提交依據或驗證資料。 　　對企業現在不生產的品種，可暫不進行核查，如企業擬恢復生產，必須提出申請并進行工藝核查。 　　2．分類處理：各省局對企業上報的資料進行審查，按照國家局制定的技術要求進行分類，必要時應對申報企業進行現場核查和產品抽樣檢驗。如藥品生產企業無法提供原注冊申報工藝和處方的，應以審批檔案作為核查依據；亦可要求藥品生產企業提供現行生產工藝和處方，并提交與通用工藝和處方或者其他企業同品種進行對比的研究資料。 　　3．建立檔案：各省局應建立藥品生產工藝及處方等資料檔案，作為日常監管、現場核查及企業變更的依據。 　　4．匯總報告：各省局應及時將階段性開展生產工藝和處方核查工作情況、存在的問題及處理結果進行匯總并上報國家局。 　　三、處理原則 　　（一）經過核查，企業按原注冊申報的工藝和處方生產，能夠保證產品質量的，可以繼續生產； 　　（二）企業經充分研究和驗證后改變工藝和處方，能夠保證產品質量的，必須按要求限時進行申報，視情況可以同意繼續生產； 　　（三）企業未經充分研究和驗證，擅自改變工藝和處方，并存在質量隱患的，必須責令其停止生產。 　　除上述情況外，對工藝不成熟、處方和劑型不合理、質量不穩定品種的生產，也要視情況采取相應處理措施。對工藝、處方與質量標準不相適應的，責令限期建立完善相應內控標準，并申報修訂國家藥品標準。 　　四、相關要求 　　開展對注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作任務重、政策性強、技術難度高，各省局要充分認識作好該項工作的重要意義，加強領導，充分做好藥品生產企業的宣傳動員工作，組織制定嚴密實施方案，明確分工，落實責任，切實完成好工藝核查工作，堅決消除注射劑類藥品安全隱患。 附件1： 部分化學藥品注射劑高風險品種及其風險因素 品種 風險因素 高風險品種 氨基糖苷類抗生素葡萄糖注射液 本品應用人群較廣。該類化合物的穩定性存在差異，易與輔料及溶質發生相互作用，無菌保證水平低。 胸腺肽氯化鈉注射液 本品適應癥使用范圍較為廣泛。 本品為大輸液，活性成分對熱不穩定未對滅菌工藝進行充分驗證。缺少對病毒滅活工藝的充分驗證。 原劑型和本品均未進行過規范的臨床研究，安全性和有效性信息不充分。 骨肽氯化鈉注射液 （骨肽、復方骨肽、鹿瓜多肽、骨瓜提取物等注射劑也存在部分同樣問題） 本品適應癥使用范圍較為廣泛。 本品成分復雜，活性成分尚不完全明確，質量控制缺乏針對性；未對滅菌工藝進行充分驗證。缺少對病毒滅活工藝的充分驗證。 原劑型和本品均未進行過規范的臨床研究，安全性和有效性信息不充分。 注射用牛肺表面活性劑 本品為生化藥，病毒滅活問題是風險主要原因。 大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖注射液 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 大蒜素分子結構中含有二硫鍵，本身不穩定，加熱滅菌會更加不穩定，本注射劑中的降解產物無控制方法。 大蒜素在水中幾乎不溶，故制成注射劑時需加入一定量的助溶劑。 穿琥寧注射液，穿琥寧氯化鈉注射液 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 穿琥寧在水溶液中加熱會導致主成分降解，含量降低對有效性帶來影響，雜質增加又會對安全性帶來影響。 在生產過程中，為了降低有關物質的含量，加入一些穩定劑或者犧牲滅菌條件確保理化指標合格，則會帶來安全性影響及無菌安全問題。 穿琥寧注射液為地標品種，未進行規范的臨床試驗，安全有效性存在隱患。依據此品種改劑型的品種也存在同樣的研究基礎不扎實的問題。 炎琥寧注射劑，炎琥寧氯化鈉注射液 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 炎琥寧在水溶液中加熱會導致主成分降解，含量降低對有效性帶來影響，雜質增加又會對安全性帶來影響。 在生產過程中，為了降低有關物質的含量，加入一些穩定劑或者犧牲滅菌條件確保理化指標合格，則會帶來安全性影響及無菌安全問題。 注射用炎琥寧為地標品種，未進行規范的臨床試驗，安全有效性存在隱患。依據地標品種改劑型的品種也存在同樣的研究基礎不扎實的問題。 莪術油注射液，莪術油葡萄糖注射液 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 莪術油從中藥提取得到，主要成分莪術醇含量68%以上，30%成分不明確，質量（特別是有關物質）控制困難，引發安全性擔憂。 處方中加入吐溫80增溶，對用于小兒病毒型肺炎適應癥，獲益風險比較低。 莪術油注射液及莪術油葡萄糖注射液均為地標升國標品種，未進行規范的臨床試驗，安全有效性均存在隱患。 利福霉素鈉注射液，利福霉素鈉氯化鈉注射液 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 利福霉素鈉注射劑型國外有上市，但是否為水針劑尚不能確定。利福霉素鈉不穩定，易氧化，注射液處方中加入抗氧劑，本身就可能引發安全性問題；且滅菌加熱過程中更易分解。 利福平注射液 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 利福平水溶性不好，制劑過程中加入氫氧化鈉成鹽，加入抗氧劑、穩定劑和助溶劑，本身就可能引發安全性問題，且本身不穩定易降解；且滅菌加熱過程中更易分解。 細辛腦注射液，注射用細辛腦 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 細辛腦難溶于水，在處方中需要加入大量的助溶劑，如吐溫－80、丙二醇等。 細辛腦的主要降解產物為β－細辛腦，該降解產物在注射液的配制、滅菌以及放置過程中可能含量有所增加，對此雜質的安全性研究目前尚不清楚；由于主藥的穩定性，滅菌溫度可能難以達到要求。 本品種為地標升國標品種，未進行規范的臨床試驗，安全有效性均存在隱患。 復方甘草酸單銨S葡萄糖注射液 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 本品中的甘草酸單銨成分復雜，雜質含量較高，對主要雜質缺乏安全性方面的研究； 本品中的主要成分之一鹽酸半胱氨酸對熱不穩定，且分子結構中含有伯胺基，可與葡萄糖的降解產物5－羥甲基糠醛發生Mailard反應，Mailard反應所得產物可能會引起安全性問題。 本品為地標升國標品種的改劑型產品，原劑型及本劑型均未進行過規范的臨床試驗。 亮菌甲素氯化鈉注射液，亮菌甲素葡萄糖注射液 臨床適應癥用藥人群較為廣泛。 亮菌甲素在水中難溶，制劑中需要加入一定量的有機溶劑助溶，有機溶劑的質量可能影響本品的安全性。 亮菌甲素屬內酯類化合物，有文獻顯示，其在溶液狀態下易發生開環水解，水解速率和溶液pH值、溫度有關。 原劑型地標產品和本品均未進行過規范的臨床研究。 較高風險品種 氨基糖苷類抗生素氯化鈉注射液 本品應用人群較廣。該類化合物的穩定性存在差異，無菌保證水平低。 法莫替丁葡萄糖注射液，鹽酸多巴胺葡萄糖注射液，環磷腺苷葡萄糖注射液，環磷腺苷葡胺葡萄糖注射液，氨甲苯酸葡萄糖注射液，鹽酸精氨酸葡萄糖注射液鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液 主藥和葡萄糖配伍不穩定，發生Mailard反應；大輸液的高溫滅菌可加速縮合反應，生產過程中為降低有關物質的含量，降低滅菌條件則可能帶來安全性隱患。 三磷酸胞苷二鈉氯化鈉注射液，三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液 主藥容易降解，對熱不穩定，滅菌溫度不能達到一般輸液劑的要求115℃ 30分鐘，無菌保證值低。 烏司他丁注射液 主藥對熱不穩定，其注射液生產時采用無菌過濾罐裝的生產工藝，未采用終端滅菌工藝。主藥系以人尿為原材料制備，原材料來源難以控制，存在病毒污染的可能性。 一般風險品種 維生素C葡萄糖注射液，維生素C氯化鈉注射液 主藥熱不穩定，生產過程中為達到產品的質量要求，其滅菌溫度無法達到滅菌要求。應用人群較廣泛 氨基糖苷類抗生素小水針 應用較廣，該類化合物的穩定性存在差異，無菌保證水平低 注射用呋布西林鈉 質量標準制定很早，質量要求較低，雜質含量很高。 硫酸特布他林注射劑 早期批準的批準未進行雜質控制。 烏司他丁粉針 主藥系以人尿為原材料制備，原材料來源難以控制，存在病毒污染的可能性。 附件2： 部分中藥注射劑高風險品種名單序號 批準文號 品名 高風險品種 1 國藥準字Z20043113 魚腥草注射液 2 國藥準字Z20043470 魚腥草注射液 3 國藥準字Z20043473 魚腥草注射液 4 國藥準字Z20054965 魚腥草注射液 5 國藥準字Z20033183 清開靈注射液 6 國藥準字Z20033285 魚腥草注射液 7 國藥準字Z20055005 茵梔黃注射液 8 國藥準字Z20033282 香丹注射液 9 國藥準字Z20043727 香丹注射液 10 國藥準字Z20043741 香丹注射液 11 國藥準字Z20044304 香丹注射液 12 國藥準字Z20063395 香丹注射液 13 國藥準字Z20063426 腫節風注射液 14 國藥準字Z20053303 參麥注射液 15 國藥準字Z20044247 鴉膽子油乳注射液 16 國藥準字Z20054284 黃芪注射液 17 國藥準字Z20054288 血塞通注射液 18 國藥準字Z20030106 注射用清開靈(凍干) 19 國藥準字Z20043425 注射用雙黃連 20 國藥準字Z20043854 注射用雙黃連 21 國藥準字Z20050287 痛安注射液 22 國藥準字Z20050274 魚金注射液 23 國藥準字Z20043172 生脈注射液 24 國藥準字Z20044178 生脈注射液 25 國藥準字Z20053993 生脈注射液 26 國藥準字Z20043116 參附注射液 27 國藥準字Z20043117 參附注射液 28 國藥準字Z20043103 血塞通注射液 29 國藥準字Z20063577 血塞通注射液 30 國藥準字Z20063578 血塞通注射液 31 國藥準字Z20044484 魚腥草注射液 32 國藥準字Z20054838 魚腥草注射液 33 國藥準字Z20054839 魚腥草注射液 34 國藥準字Z20044397 柴胡注射液 35 國藥準字Z20063665 柴胡注射液 36 國藥準字Z20030054 痰熱清注射液 37 國藥準字Z20044133 丹參注射液 38 國藥準字Z20054048 紅花注射液 39 國藥準字Z20063433 注射用雙黃連 40 國藥準字Z20040033 血必凈注射液 41 國藥準字Z20063295 蓮必治注射液 42 國藥準字Z20043105 魚腥草注射液 43 國藥準字Z20043107 魚腥草注射液 44 國藥準字Z20044282 魚腥草注射液 45 國藥準字Z20044485 雙黃連注射液 46 國藥準字Z20055309 雙黃連注射液 較高風險品種 47 國藥準字Z20044250 復方風濕寧注射液 48 國藥準字Z20033136 苦參堿注射液49 國藥準字Z20053907 注射用燈盞花素 50 國藥準字Z20063405 注射用燈盞花素 51 國藥準字Z20050217 熱毒寧注射液 52 國藥準字Z20043712 穿心蓮注射液 53 國藥準字Z20060361 大株紅景天注射液 54 國藥準字Z20060362 大株紅景天注射液 55 國藥準字Z20040111 元秦止痛注射液 56 國藥準字Z20033225 燈盞花素注射液 57 國藥準字Z20040110 腎康注射液 58 國藥準字Z20050247 注射用丹參多酚酸鹽 59 國藥準字Z20050248 注射用丹參多酚酸鹽 60 國藥準字Z20050249 注射用丹參多酚酸鹽 61 國藥準字Z20043651 板藍根注射液 62 國藥準字Z20040086 注射用黃芪多糖 63 國藥準字Z20020007 川參通注射液 64 國藥準字Z20050146 注射用紅花黃色素 65 國藥準字Z20050582 紅花黃色素氯化鈉注射液 66 國藥準字Z20050594 注射用紅花黃色素 一般風險品種 67 國藥準字Z20044396 黃藤素注射液 68 國藥準字Z20060463 注射用益氣復脈（凍干） 69 國藥準字Z20064389 銀黃注射液 70 國藥準字Z20063652 驅蟲斑鳩菊注射液 附件3： 部分有嚴重不良反應報告的注射劑品種名單 （按2006年報告數降序排列） 化學藥品 24.胸腺肽注射劑 1.頭孢曲松注射劑 25.利多卡因注射劑 2.青霉素注射劑 26.莪術油注射劑 3.克林霉素注射劑 27.阿昔洛韋注射劑 4.左氧氟沙星注射劑 28.阿米卡星注射劑 5.頭孢噻肟鈉注射劑 29.慶大霉素注射劑 6.頭孢派酮鈉舒巴坦鈉注射劑 30.氟羅沙星注射劑 7.阿奇霉素注射劑 31.利巴韋林注射劑 8.加替沙星注射劑 32.炎琥寧注射劑 9.頭孢拉定注射劑 33.復方氨林巴比妥注射劑 10.頭孢哌酮注射劑 34.奧沙利鉑注射劑 11.頭孢唑林鈉注射劑 35.葛根素注射劑 12.穿琥寧注射劑 36.甲硝唑注射劑 13.頭孢呋辛注射劑 37.甲氨喋呤注射劑 14.多西他賽注射劑 38.磷霉素注射劑 15.復方氨基酸注射劑 39.環丙沙星注射劑 16.維生素K1注射劑 40.順鉑注射劑 17.頭孢他啶注射劑 41.美洛西林注射劑 18.硫普羅寧注射劑 42.復方氨基比林注射劑 19.右旋糖酐40注射劑 43.碘普羅胺注射劑 20.氨芐西林注射劑 44.甘露醇注射劑 21.林可霉素注射劑 45.環磷酰胺注射劑 22.氧氟沙星注射劑 46.洛美沙星注射劑 23.紫杉醇注射劑 47.細辛腦注射劑 48.碘海醇注射劑 9.丹參注射劑 49.阿洛西林注射劑 10.血塞通注射劑 50.阿莫西林注射劑 11.燈盞細辛注射劑 51.哌拉西林鈉他唑巴坦鈉注射劑 12.復方丹參注射劑 52.氨芐西林鈉舒巴坦鈉注射劑 13.蓮必治注射劑 53.丙泊酚注射劑 14.燈盞花素注射劑 54.甲氧氯普胺注射劑 15.生脈注射劑 55.骨肽注射劑 16.舒血寧注射劑 中藥 17.茵梔黃注射劑 1.雙黃連注射劑 18.苦碟子注射劑 2.魚腥草注射劑 19.紅花注射劑 3.清開靈注射劑 20.丹參注射劑 4.刺五加注射劑 21.丹香冠心注射劑 5.參麥注射劑 22.血栓通注射劑 6.脈絡寧注射劑 23.柴胡注射劑 7.香丹注射劑 24.丹紅注射劑 8.黃芪注射劑 25.痰熱清注射劑 附件4 ＿＿＿省、自治區、直轄市注射劑類藥品工藝和處方核查工作匯總報表 序號 企業名稱 藥品名稱 規格 批準文號 風險評估 生產狀況 工藝變更 處方變更 現場核查 檢驗結果 標準情況 處理結果 存在問題 變更項目 變更理由 研究驗證 變更項目 變更理由 研究驗證 注：填表說明另見 （省局加蓋公章處） 年 月 日 　填表說明 　　1．本表由省局分別于2007年底和2008年6月底匯總當期完成核查品種進行填報。 　　2．請使用EXCEL軟件填寫，行高列寬可調，但項目不可改動。請登錄國家局專網（網址：10.64.1.1，“表單下載區”）下載電子表格。 　　3．“規格”項目可簡略填寫。 　　4．“風險評估”項目根據對品種的風險程度評估結果，填寫“高風險”、“較高風險”、“一般風險”。 　　5．“生產狀況”項目填寫“正常生產”、“停產”、“未生產”。 　　6．“工藝變更”、“處方變更”項下各項，若自藥品注冊審批部門注冊或者同意變更工藝以來未發生變更的，則空填。 　　7．“變更項目”簡要填寫變更的具體項目，如“滅菌工藝”、“提取溶媒”、“輔料用量”等。 　　8．“研究驗證”項目根據企業為變更所進行的研究和驗證工作充分與否，填寫“充分”或“不充分”、“未進行”。 　　9．“檢驗結果”項目，若進行了抽驗，根據檢驗結果填寫“符合規定”或“不符合規定”，若未進行抽驗則空填。 　　10．“現場核查”項目，若進行了現場核查，根據核查結果，填寫“一致”或“不一致”，若未進行現場核查則空填。 　　11．“標準情況”項目應根據對工藝處方與質量標準不相適應情況的處理意見，簡要填寫。無問題則空填。 　　12．“處理結果”項目根據核查后處理情況，填寫“繼續生產”、“繼續生產，限期申報”、“責令停產”。 　　13．紙質表格加蓋公章后報送藥品安全監管司，生產監督處聯系人：崔野宋。電話：010-88331022，1042。 　　14．務請同時報送電子表格，發送至電子信箱：anjs@sda.gov.cn。 附件5： 　　　　　　　　　　 化學藥品注射劑生產工藝處方核查一般要求 　　一、概述 　　依據《藥品注冊管理辦法》及相關規定、《注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作方案》制定本要求。 　　化學藥品注射劑由于潛在的風險度高，對其批準后的處方工藝的變更應更加重視，需要全面評估變更可能導致的對藥品質量、安全性和有效性的影響。 　　化學藥品注射劑上市后的處方工藝變更一般包括但不局限于以下情形： 　　處方變更：包括變更輔料種類；變更輔料用量；變更輔料來源、型號或級別；變更原料藥來源。 　　工藝變更：包括變更藥品生產工藝；變更藥品生產設備；變更藥品生產過程質量控制方法及限度。 　　這些變更可能因其影響程度不同，而對藥物的安全有效性和質量情況產生不同的影響，因此需要根據變更的實際情況，進行相應的研究工作，以評估對產品質量的影響，從而保證上市產品的質量。 　　有關內容可參考《化學藥品補充申請研究技術指導原則》等技術指導原則。 　　二、處方變更相關研究的一般要求 　　（一）輔料種類變更 　　注射劑中的輔料可分為以下幾類：滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。 　　變更輔料種類包括增加、替換或刪除已批處方中的一種或幾種輔料。輔料種類的變更對藥物質量、安全性和有效性通常會產生較大的影響，需要進行較為全面的研究工作。 　　需要強調的是，輔料選用應遵循以下基本原則：（1）應采用符合注射用要求的輔料。（2）在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類和用量應盡可能少。（3）應盡可能采用常用的注射用輔料。 　　使用已批準上市的注射用輔料，應提供輔料來源及質量控制的詳細資料，包括生產企業、執行的質量標準、檢驗報告、購買發票、供貨協議等，有批準文號的還應提供批準文號或進口注冊證。 　　對于注射劑中有使用依據但尚無符合注射用標準的國產或進口輔料，可對非注射途經輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內控標準；且應提供詳細的精制工藝及其選擇依據、內控標準的制定依據。必要時還應進行相關的安全性試驗研究。 　　對新開發輔料、首次應用于注射途徑輔料，由于存在一定的安全性擔憂，應按相關要求同時進行輔料注冊，提供相應的試驗和/或文獻資料，以保證該輔料使用的安全性。 　　（二）輔料用量變更 　　輔料用量的變更包括已批處方中一種或幾種輔料的用量增加或減少。如輔料用量增加，應關注用量是否在合理的用量范圍。一般可結合已有制劑的人體用量情況進行判斷，如超出常用范圍，則應評估對產品安全性的影響。如輔料用量減少，應關注其對產品質量特別是產品的有效期等的影響。 　　輔料用量增加和減少均可能影響藥品的質量或安全性，需要進行較為全面的研究工作，證明變更后的產品質量和安全有效性不低于原批準的要求。 　　（三）輔料來源、型號或級別變更 　　輔料來源的變更是指變更輔料的生產商。由于注射劑中所用輔料種類復雜，結構差別和質控差別較大，不同生產商的輔料的生產工藝、設備、質控方法、環境均可能不同，輔料質量可能存在差別，因此應評估因生產商的不同是否導致輔料的型號、結構、純度等質量的變化。 　　不同型號、級別的注射劑輔料會有不同的理化性質，與此相對應的可能具有不同的質量和安全性。 　　因此，輔料來源、型號或級別的變更仍可能需要進行全面的質量控制、安全性或有效性研究。 　　（四）原料藥來源變更 　　由于不同生產商生產同一原料藥的生產工藝、生產環境（溫度和濕度）、生產設備、技術人員情況等可能不同，由此均會對原料藥的質量產生影響，因此一般需要進行比較全面的質量控制驗證工作。 　　總之，已上市注射劑藥品處方變更的具體情形較為復雜，可能涉及到多個變更，也可能存在由一個變更導致的關聯變更，需要生產企業深入分析變更的程度，進行相應的研究工作，全面評估處方變更對藥品質量的影響，進而評估對產品安全有效性的影響。表1列出了已上市注射劑處方變更需要進行的相關研究工作。