中華人民共和國北京市第一中級人民法院
????行 政 判 決 書
????（2004）一中行初字第884號
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???? 原告輝瑞愛爾蘭藥品公司（PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS），住所地愛爾蘭都柏林縣丹萊里市波特里路（POTTERY ROAD，DUN LAOGHAIRE，CO.DUBLIN）。
???? 法定代表人特倫斯?拉姆（CIARAN KEANEY），管理委員會成員。
???? 委托代理人邰紅，中國專利代理（香港）有限公司專利代理人。
???? 委托代理人姜建成，北京北翔知識產權代理有限公司專利代理人。
???? 被告中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會，住所地北京市海淀區北四環西路9號銀谷大廈10～12層。
???? 法定代表人廖濤，副主任。
???? 委托代理人金澤儉，該委員會審查員。
???? 委托代理人馮小兵，該委員會審查員。
???? 第三人潘華平，男，漢族，1962年7月24日出生，住北京市西城區六鋪炕二區5號樓。
???? 委托代理人王明霞，北京元中知識產權代理有限責任公司專利代理人。
???? 第三人天津市聯想藥業有限公司，住所地天津市河東區新開路華云大廈1505。
???? 法定代表人肖群，董事長。
???? 委托代理人王為，北京華科聯合專利事務所專利代理人。
???? 第三人通化鴻淘茂藥業有限公司，住所地吉林省通化市石棚子水泉路15號。
???? 法定代表人王玉珍，董事長。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識產權代理有限公司專利代理人。
???? 委托代理人孫振鐸，北京亞沛專利事務所專利代理人。
???? 第三人上海雙龍高科技開發有限公司，住所地上海市張江高科技園區張衡路200號1號樓1201B室。
???? 法定代表人黃均祥，董事長。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識產權代理有限公司專利代理人。
???? 委托代理人孫振鐸，北京亞沛專利事務所專利代理人。
???? 第三人成都華宇制藥有限公司，住所地四川省成都市高新技術產業開發區（西區）迎賓大道8號。
???? 法定代表人葉治，董事長。
???? 委托代理人楊玉社，男，1963年6月3日出生，成都華宇制藥有限公司法律顧問，現住上海市靜安區長壽路999號。
???? 委托代理人吳建平，北京市東允律師事務所律師。
???? 第三人常州天普制藥有限公司，住所地江蘇省常州市武進區高新技術產業開發區。
???? 法定代表人傅和亮，董事長。
???? 委托代理人王為，北京華科聯合專利事務所專利代理人。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識產權代理有限公司專利代理人。
???? 第三人廣州白云山醫藥科技發展有限公司，住所地廣東省廣州市白云區同和街云祥路88號。
???? 法定代表人謝彬，董事長。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識產權代理有限公司專利代理人。
???? 委托代理人孫振鐸，北京亞沛專利事務所專利代理人。
???? 第三人成都地奧制藥集團有限公司，住所地四川省成都市高新區高新大道創業路26號。
???? 法定代表人李伯剛，董事長。
???? 委托代理人柳憲章，北京市東易律師事務所律師。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識產權代理有限公司專利代理人。
???? 第三人南京海光應用化學研究所，住所地江蘇省南京市秦淮區三條營3號。
???? 負責人陳慶財，所長。
???? 委托代理人王為，北京華科聯合專利事務所專利代理人。
???? 第三人常州市亞邦醫藥研究所有限公司，住所地江蘇省常州市武進區牛塘鎮人民西路105號。
???? 法定代表人許小初，董事長。
???? 委托代理人王為，北京華科聯合專利事務所專利代理人。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識產權代理有限公司專利代理人。
???? 第三人重慶康爾威藥業股份有限公司，住所地重慶市北部新區經開園C42－2。
???? 法定代表人趙慶生，董事長。
???? 委托代理人柳憲章，北京市東易律師事務所律師。
???? 委托代理人章輝，北京潤禾律師事務所律師。
???? 第三人吉林制藥股份有限公司，住所地吉林省吉林市長春路99號。
???? 法定代表人張守斌，董事長。
???? 委托代理人柳憲章，北京市東易律師事務所律師。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識產權代理有限公司專利代理人。
???? 第三人合肥醫工醫藥有限公司，住所地安徽省合肥市長江西路669號。
???? 法定代表人何廣衛，董事長。
???? 委托代理人王為，北京華科聯合專利事務所專利代理人。
???? 原告輝瑞愛爾蘭藥品公司（簡稱輝瑞公司）不服被告中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會（簡稱專利復審委員會）作出的第6228號無效宣告請求審查決定（簡稱第6228號決定），在法定期限內向本院提起行政訴訟。本院于2004年10月18日受理后，依法組成合議庭，并通知潘華平、天津市聯想藥業有限公司（簡稱聯想藥業公司）、通化鴻淘茂藥業有限公司（簡稱鴻淘茂公司）、上海雙龍高科技開發有限公司（簡稱雙龍公司）、成都華宇制藥有限公司（簡稱華宇制藥公司）、常州天普制藥有限公司（簡稱天普制藥公司）、廣州白云山醫藥科技發展有限公司（簡稱白云山醫藥公司）、成都地奧制藥集團有限公司（簡稱地奧制藥公司）、南京海光應用化學研究所（簡稱海光化學研究所）、常州市亞邦醫藥研究所有限公司（簡稱亞邦醫藥公司）、重慶康爾威藥業股份有限公司（簡稱康爾威藥業公司）、吉林制藥股份有限公司（簡稱吉林制藥公司）、合肥醫工醫藥有限公司（簡稱合肥醫工醫藥公司）作為本案的第三人參加訴訟，于2005年3月30日公開開庭進行了審理。原告輝瑞公司的委托代理人邰紅、姜建成，被告專利復審委員會的委托代理人金澤儉、馮小兵，第三人潘華平的委托代理人王明霞，聯想藥業公司的委托代理人王為，鴻淘茂公司的委托代理人徐川、孫振鐸，雙龍公司的委托代理人徐川、孫振鐸，華宇制藥公司的委托代理人楊玉社，天普制藥公司的委托代理人王為、徐川，白云山醫藥公司的委托代理人徐川、孫振鐸，地奧制藥公司的委托代理人徐川、柳憲章，海光化學研究所的委托代理人王為，亞邦醫藥公司的委托代理人王為、徐川，康爾威藥業公司的委托代理人章輝、柳憲章，吉林制藥公司的委托代理人徐川、柳憲章，合肥醫工醫藥公司的委托代理人王為到庭參加了訴訟。本案現已審理終結。
???? 就潘華平等十三個無效請求人針對輝瑞公司擁有的名稱為“用于治療陽痿的吡唑并嘧啶酮類”的發明專利（簡稱本專利）提出的無效宣告請求，專利復審委員會作出第6228號決定，其認為:
???? 一、潘華平關于本專利屬于《中華人民共和國專利法》（簡稱專利法）第二十五條第一款第（三）項所規定的不授予專利權的情形的主張以及本專利不符合《中華人民共和國專利法實施細則》（簡稱專利法實施細則）第二十條第一款規定的主張均不能成立。潘華平等第三人關于本專利不符合專利法第三十三條規定的主張不能成立。
???? 二、對于已知化合物的第二醫藥用途發明而言，如果所屬領域技術人員根據說明書記載的技術內容并結合現有技術知識，依然需要花費創造性勞動方可確信所述已知化合物具有所述第二醫藥用途，則不能認為該說明書對于權利要求書中要求保護的技術方案的公開是充分的。在說明書中沒有記載，僅由申請人或者專利權人掌握的、不屬于現有技術的技術資料，不能用于證明要求保護的技術方案已充分公開。
???? 1、關于本專利所涉及化合物的優選級別
???? 根據本專利說明書的記載可以看出，本專利所述式（I）化合物依其優選程度分為：
???? ⑴“式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物……”，下稱第一級化合物；
???? ⑵“優選的一組式（I）化合物”，下稱第二級化合物；
???? ⑶“一組更優選的式（I）化合物”，下稱第三級化合物；
???? ⑷“特別優選的式（I）化合物”，下稱第四級化合物；
???? ⑸“特別優選的個別的本發明化合物”，共包括9種化合物，下稱第五級化合物。
???? 2、“本發明化合物已在體外作為試驗并發現它們是對cGMP有專一性的PDEⅤ酶的很強的選擇性抑制劑”。此處是對第一級化合物對cGMP PDEⅤ酶選擇抑制活性的表述；
???? “本發明的一種特別優選的化合物對PDEⅤ酶的IC50 ＝6.8nM V，但對于PDEⅡ和PDEⅢ酶只顯示很弱的抑制活性，IC50分別為≥100μM和34μM。于是，陰莖海綿體組織的舒張和隨之發生的陰莖勃起會由于該組織內的cGMP含量的增高而得到調節，而這又是本發明化合物對于幾種PDE的抑制特點造成的。”此處記載的是第四級化合物之一對cGMP PDEⅤ酶的體外選擇抑制活性數據；
???? “在鼠和狗內試驗的本發明化合物，在最高達3mg/kg的靜脈內（i.v.）和口服（p.o.）這兩種情形，均未顯示出任何不利的急性毒性的明顯跡象。在小鼠的情形，在高達100mg/kg的劑量（i.v.）下未發生死亡。某些特別優選的化合物在以最高達10 mg/kg的劑量對鼠和以高達20 mg/kg的劑量對狗長期口服時，無毒性作用。”此處描述的是第一級和第四級化合物的毒性試驗數據；
???? “對于人，按一次劑量和多次劑量對志愿者口服試驗了某些特別優選的化合物。另外，至今為止對患者進行的研究已證實，一種特別優選的化合物誘發了陽痿男性的陰莖勃起。”此處描述的是陽痿男性服用第四級化合物之一后取得的效果；
???? “一般來說，對于人類，口服本發明化合物是優選的途徑，它最為方便，而且避免了在陰莖海綿體內用藥時遇到的不便。對于代表性男人，優選的劑量范圍是每日3次5至75mg化合物。”此處描述的是第一級化合物的優選服用方式。
???? 根據本專利說明書的上述記載可以看出：
???? ⑴本專利說明書中表述了第一級化合物對于cGMP PDEⅤ酶的選擇抑制作用和第四級化合物之一對cGMP PDEⅤ酶的體外選擇抑制活性數據。但沒有記載對應于上述第五級化合物所包含的9種具體化合物的任何具體數據。因此，輝瑞公司關于“說明書中所記載的對cGMP PDEV酶的IC50＝6.8nM V的化合物就是上述第五級化合物中的9種具體化合物之一”的主張缺乏事實依據。據此，同樣不能得出這些技術效果屬于本專利化合物的結論。
???? ⑵本專利說明書只給出了⑴中所述的第四級化合物之一對cGMP PDEv的體外選擇抑制性試驗數據，但該說明書沒有給出該化合物對于陽痿的預防或治療的進一步的效果數據。
???? ⑶本專利說明書中與陽痿的治療或預防效果有關的記載僅有一處，即，“至今為止對患者進行的研究已證明，一種特別優選的化合物誘發了陽痿男性的陰莖勃起”。從上述表述看，這一化合物為第四級化合物之一。但不能確定該化合物就是⑴中給出的體外選擇性抑制活性的那一個第四級化合物。
???? 3、關于本專利的現有技術狀況
???? 在本專利申請日前，所屬領域技術人員并不確認cGMP PDEⅤ抑制劑可以治療雄性動物勃起機能障礙且并非所有的cGMP PDEⅤ抑制劑一定具有治療雄性動物勃起機能障礙的醫藥用途。證明和篩選出有效的cGMP PDEⅤ抑制劑治療雄性動物勃起機能障礙，所屬領域技術人員需付出創造性勞動。
???? 4、綜上可知：
???? ⑴由于本專利說明書所記載的試驗數據有限，而且說明書對于這些有限的數據也沒有作出足以認定其具體歸屬的說明。在此情況下，即使將本專利說明書與本專利所屬技術領域的現有技術所公開的內容結合考慮，也不能使所屬技術領域的技術人員確信本發明的cGMP PDEⅤ抑制劑具有本專利說明書所述的“誘發陽痿男性的陰莖勃起”的效果。
???? ⑵由于本專利說明書在給出了所述第四級化合物之一對cGMP PDEv的體外選擇抑制活性數據后，沒有給出關于該化合物對于陽痿的治療或預防的進一步的效果，因此，即使結合考慮現有技術的教導，所屬領域技術人員也同樣不能確信該cGMP PDEv的選擇性抑制劑具有“誘發陽痿男性的陰莖勃起”的效果。
???? ⑶以馬庫什通式形式表述的第一級化合物的數目巨大，即使是第四級化合物的數目亦超過了100種。在此情況下，對于所屬領域技術人員而言，根據本專利說明書的教導，從這逾百種化合物中篩選和確認本專利化合物確實具有“誘發陽痿男性的陰莖勃起”的效果，不能被認為是無需付出創造性勞動的。
???? 因此，根據本專利說明書的記載，所屬技術領域技術人員不花費創造性勞動，無法確信本專利化合物具有“誘發陽痿男性的陰莖勃起”的效果，在此情況下，所屬技術領域技術人員不能相信本專利化合物具有治療和預防雄性動物勃起機能障礙的效果。
???? 三、在本案審理過程中，輝瑞公司提交了多份反證，其中反證12～16及反證18是證人證言。這些反證的出證人均為輝瑞公司的雇員。對于反證12，輝瑞公司沒有提交有關的公證和認證材料，這些證人證言欲證明的內容也沒有記載在說明書中，亦沒有證據證明這些內容屬于現有技術，因此，上述反證不能用于證明本專利已充分公開。反證22-1、22-2、22-3、22-4是Louis J. Ignarro的專家報告及其個人資料，其結論是作者本人在本專利申請日前并沒有考慮到使用cGMP PDEⅤ抑制劑治療勃起功能障礙，不能用于證明本專利已充分公開。反證11、反證19、反證23是輝瑞公司的陳述及補充的實驗數據，這些實驗數據是輝瑞公司自己掌握的不屬于現有技術的資料，同樣不能用于證明本專利已充分公開。反證26是輝瑞公司提交的本專利優先權日之前公開的磷酸二酯酶抑制劑的專利文獻的綜述，其內容不涉及使用本專利化合物和cGMP PDEⅤ抑制劑治療雄性動物勃起機能障礙，因此，不能證明本專利已充分公開。反證27、反證28的真實性無誤，且其均公開于本專利申請日前，屬于本專利所屬領域的已有技術。輝瑞公司未對提交這兩份文件所要證明的觀點進行任何闡述，且反證27、反證28所披露的技術內容均不能使本專利所存在的公開不充分的缺陷得以克服。
???? 綜上，根據本專利說明書中記載的技術內容并結合所屬領域的現有技術，所屬領域技術人員不花費創造性勞動，無法確信本專利化合物能夠治療或預防雄性動物勃起機能障礙。故不能認為本專利說明書對于權利要求書中技術方案的公開是充分的，本專利不符合專利法第二十六條第三款的規定。據此，專利復審委員會作出第6228號決定，宣告本專利全部無效。
???? 輝瑞公司不服第6228號決定，在法定期限內向本院提起行政訴訟，其訴稱：一、專利復審委員會認定事實錯誤。本專利說明書中已經給出的具體化合物的數據或實驗結果，應被認定為最高優選級別的化合物，即第五優選級別的化合物，而不是第四級化合物。二、專利復審委員會適用法律不當。1、專利復審委員會在第6228號決定中應用了與專利法第二十六條第三款規定不同的標準。其認定本專利不符合專利法第二十六條第三款規定的唯一理由是所屬領域技術人員不經過創造性勞動無法確信本專利化合物能夠治療或預防雄性動物勃起機能障礙。而根據專利法第二十六條第三款的規定，只要說明書的內容和技術人員所掌握的現有技術知識、技術常識和常規實驗手段的結合提供了實現發明所需的全部必要技術手段，說明書的公開就是充分的。除此之外，任何額外要求，都是對法律的不當擴大解釋和錯誤解釋。2、專利復審委員會混淆了藥品上市的標準和專利法第二十六條第三款關于公開充分的標準。3、專利復審委員會作出第6228號決定違反了《與貿易有關的知識產權協議》。三、專利復審委員會認定事實錯誤、適用法律不當導致其作出錯誤的行政決定。1、專利復審委員會對本案爭議焦點的認定是錯誤的。本案的爭議焦點是所屬領域技術人員能否不經過創造性勞動實現該發明，而不是技術人員是否需要花費創造性勞動方可相信本專利化合物的第二醫藥用途。2、專利復審委員會對本專利說明書內容的分析及由此作出的結論是錯誤的。本專利說明書中給出的“特別優選的化合物”的試驗數據和效果描述屬于第五級化合物。普通技術人員完全能夠認定屬于同一優選級別的這9種化合物都具有大致相同的活性和效果，從而完全能夠確信本專利的cGMP PDEV抑制劑具有“誘發陽痿男性的陰莖勃起”的效果，且不需要進行任何篩選。本專利說明書清楚、完整地公開了要求保護的技術方案，符合專利法第二十六條第三款的規定。四、專利復審委員會審理程序不合法。輝瑞公司在口頭審理過程中曾對無效宣告請求人的代理人資格提出明確異議，但專利復審委員會未予準許，且在第6228號決定中沒有述及這一重要程序問題。綜上，輝瑞公司請求人民法院撤銷第6228號決定，并判令專利復審委員會重新做出無效請求審查決定，維持本專利有效。
???? 被告專利復審委員會在提交的書面答辯中除堅持其在第6228號決定中闡述的理由外，針對輝瑞公司的起訴辯稱：一、專利復審委員會充分考慮了本專利說明書對相關內容的記載，但說明書中沒有任何記載表明說明書給出的有限的實驗數據和相關技術效果是歸屬于第五級化合物的，因此，輝瑞公司關于專利復審委員會認定事實錯誤的主張不能成立。本專利在提交申請時要求保護的是一種通式化合物（即式I化合物）的醫藥用途，在接受原中華人民共和國專利局（簡稱原中國專利局）的實質審查時，輝瑞公司出于各種原因，將原來申請的式I化合物的醫藥用途修改為要求保護其中的某個具體化合物（即本專利化合物）的醫藥用途。因此，無論是公開說明書還是授權的公告說明書中記載的“本發明化合物”毫無疑問應當指“式I化合物”，本專利說明書存在的幾處對效果的描述也主要是針對式I化合物。鑒于本專利說明書在描述其技術效果時有許多不確切的描述，致使說明書所述的效果缺乏明確的指向及關聯，導致本專利在要求保護一個具體的化合物的醫藥用途時缺乏與之對應的明確的效果描述。此外，在審查本專利說明書是否充分公開其要求保護的化合物時，專利復審委員會還考慮了本專利申請日之前的現有技術狀況。因此，專利復審委員會在第6228號決定中所認定事實是清楚的。二、專利復審委員會在第6228號決定中使用“確信”的表述，是對專利法第二十六條第三款的恰當的理解和適用。專利復審委員會在認定事實清楚的基礎上，對法律的適用是正確的。三、從相關法律條文可以看出，專利法第二十六條第三款的規定與TRIPS協議第29條第1款的規定是一致的，對此，輝瑞公司也予以認可，其認為中國在加入WTO之后“對專利性問題適用更嚴格的標準”沒有任何依據。專利復審委員會認為本專利不符合專利法第二十六條第三款的規定，是該法律規定在具體案件上的適用，而不是調整該法律規定本身。因此，在判斷本專利是否有效時，專利復審委員會不僅正確適用了中國法律的有關規定，也完全符合TRIPS協議的規定。四、輝瑞公司在對無效宣告請求人的代理人資格提出異議時并沒有提出用以支持其主張的法律依據，且輝瑞公司在起訴狀中也未提出相關依據。鑒于沒有相關法律、法規及規章禁止專利復審委員會的退休人員從事專利代理，且專利復審委員會在口頭審理時已經明確對輝瑞公司的請求不予支持，故輝瑞公司以此認為專利復審委員會作出第6228號無效決定的程序不合法缺乏法律依據。綜上，專利復審委員會作出第6228號決定，認定事實清楚，適用法律法規正確，審理程序合法，審查結論正確，請求人民法院維持第6228號決定。
???? 第三人潘華平述稱，一、專利復審委員會在第6228號決定中對事實認定清楚。1、輝瑞公司在本專利說明書中將該通式化合物分為5個級別，再分級別列舉其體外試驗數據及相關技術效果，但其體外試驗數據及相關技術效果僅僅涉及了第一級化合物的一種或幾種體外對PDEv的選擇性抑制劑、急性毒性和人的口服劑量，第四級化合物的一種對PDEv酶的IC50，對于PDEⅡ和PDEⅢ酶的IC50，某些第四級化合物長毒性以及第四級化合物的一種誘發了陽痿男性的陰莖勃起，但是，本專利說明書中沒有明確記載包括授權化合物的五級化合物的任何效果或技術參數，也沒有記載本專利保護的第二用途化合物與說明書記載的效果的任何關聯。2、本專利說明書中公開的具體化合物的效果等各種參數與所要保護的具體第二用途化合物沒有明確的對應關系。輝瑞公司關于“說明書中具體列明的最后一個優選級別的具體化合物無疑是經過試驗證明活性屬于最高優選等級的化合物”的主張在本專利說明書中沒有記載，為其主觀臆測。3、輝瑞公司提交的證據6～11在本專利說明書中沒有記載，不屬于現有技術，不能用于證明要求保護的技術方案己充分公開。二、專利復審委員會適用法律正確。第6228號決定中的“相信”及“確信”是專利復審委員會對專利法第二十六條第三款及《審查指南》在化合物的第二醫藥用途發明專利上的理解與適用，這一理解與適用是評價本專利是否滿足專利法二十六條第三款的基礎，低于法定標準。三、輝瑞公司提交的證據3～5、證據12在無效程序中沒有提交、第6228號決定中也沒有涉及，請求人民法院不予考慮。綜上所述，輝瑞公司的訴訟理由均不能成立，專利復審委員會對事實認定清楚，適用法律正確，請求人民法院維持第6228號決定。
???? 聯想藥業公司等其他第三人共同述稱：一、專利復審委員會作出第6228號決定的程序合法。在口頭審理過程中，專利復審委員會曾就出席人員資格問題詢問各方當事人意見，輝瑞公司對請求人方代理人之一徐國文的代理資格提出異議，但沒有說明其提出異議的法律依據。專利復審委員會在審查徐國文的專利代理證和委托書后，確認徐國文代理人身份合法。另外，專利法、專利法實施細則和《審查指南》均沒有規定必須將對代理人資格的審查過程寫入決定。因此，專利復審委員會作出第6228號決定在程序上符合法律的規定。二、專利復審委員會認定事實清楚。在專利文件中，使用通式概括一組化合物和把通式所概括的該組化合物全部逐一列出，二者所表示的具體化合物及其數目是一樣的，在專利文獻中所表達的技術特征也是等效的。輝瑞公司以對通式表示化合物和對系統命名表示化合物的錯誤認識作為其基本出發點，其主張不能成立。至于第五級的“特別優選的個別化合物”，當然應該理解為“特別優選的式（Ⅰ）的個別化合物”。這是因為，之所以能夠稱為第五級，其前提就是其主題必須與前四級一致。此外，輝瑞公司認為“用于活性、毒性、效果等試驗的化合物肯定是一種具體化合物”，但未在說明書中指明所試驗的具體化合物名稱，而是籠統地冠以“一種特別優選的化合物”、“某些特別優選的化合物”。輝瑞公司認為本專利化合物是“最高優選級別的化合物”，但未在說明書中指出這一點并列出其名稱。因此，輝瑞公司關于專利復審委員會認定事實錯誤的主張不能成立。三、本專利是一項具體化合物的醫藥用途發明，如所屬技術領域的技術人員不能“確信”該化合物在治療或預防雄性動物勃起機能障礙方面的效果，本專利就無法實現。因此，專利復審委員會采用“確信”的原則，是對專利法第二十六條第三款的適當理解和適用，不存在“高于法定標準的基準”的問題。四、中國在加入WTO時承諾繼續承認專利權有效是針對“加入WTO前授予的、符合其加入WTO前的法律規定的專利權”而言的，不符合上述法律規定的專利權當然不能繼續承認。在中國加入WTO前后，專利法第二十六條第三款的規定并沒有改變，而且與TRIPS協議第29條第1款的規定是一致的。五、專利復審委員會對證據1～11的有關認定是正確的。關于證據3～5，輝瑞公司在無效程序中未向專利復審委員會提交，與第6228號決定無關。而且，這種引用與本專利內容無關的證據來評定本專利是否符合專利法第二十六條第三款規定的作法，沒有法律根據。綜上，專利復審委員會在無效宣告請求審查過程中，認定事實清楚，適用法律正確，程序合法，請求人民法院維持第6228號決定。
???? 本院經審理查明：
???? 1994年5月13日，輝瑞研究及發展公司向原中國專利局提出名稱為“用于治療陽痿的吡唑并嘧啶酮類”的發明專利申請，該申請于2001年9月19日被授權公告，專利權人為輝瑞研究及發展公司，專利號為94192386.X。2004年1月9日，本專利專利權人由輝瑞研究及發展公司變更為輝瑞公司（即本案原告）。
???? 本專利授權權利要求為：
???? “1、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥學上可接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制造藥物中的用途，該藥物用于治療或預防包括人在內的雄性動物勃起機能障礙。”
???? 本專利說明書記載：
???? 關于男性的控制良好的臨床試驗報告很少，而口服藥物的效力很低。雖然有很多不同的藥物顯示出能誘發陰莖勃起，但它們只是在直接注射到陰莖內（例如尿道內或陰莖海綿體內注射）之后才有效，未被批準用于勃起機能障礙。現時的醫療方法是基于向陰莖海綿體內注射作用于血管的物質，據稱用苯氧基苯甲胺、吩妥拉明、罌粟堿和前列腺素El（單獨使用或組合使用）已獲得良好結果。但是，這些藥劑中有一些在用陰莖海綿體內注射法用藥時會引起陰莖疼痛、異常勃起及纖維變形。鉀通道開通劑（KCO）和作用于血管的腸多肽（VIP)也顯示出陰莖海綿體內具有活性，但是成本和穩定性問題會限制后者的發展。替代在陰莖海綿體內用藥的另一途徑是對陰莖涂敷三硝酸甘油酯（GTN），它也顯示出有效，但是對患者及配偶均有副作用。
???? 本發明的化合物是環狀鳥嘌呤核苷3’,5’-單磷酸酯磷酸二酯酶( cGMP PDEs）的強抑制劑，與它們對環狀腺嘌呤3’,5’-單磷酸酯磷酸二酯酶（cAMP PDEs ）的抑制大不相同。這種選擇性的酶抑制作用導致cGMP濃度的增高，從而為EP－A－0463756和EP－A－0526004中公開的所述化合物的應用提供了基礎，即，治療穩定的、不穩定的和變異的（Prinzmetal）咽峽炎，高血壓，肺動脈高血壓，充血性心力衰竭，動脈粥樣硬化，血管開放降低的癥狀（例如經皮穿刺冠狀動脈腔內成形術后的癥狀），外圍血管疾病，中風，支氣管炎，過敏性哮喘，慢性哮喘，過敏性鼻炎，青光眼和以腸可動性失調為特征的疾病，例如應激性腸綜合癥（IBS）。
???? 出乎意料的是，現己發現，所公開的這些化合物在治療勃起機能障礙方面作用。另外。這些化合物可以口服，從而避免了在陰莖海綿體內用藥的不便。因此，本發明涉及用式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物制造用于治療或預防雄性動物。包括人勃起機能障礙的藥物，
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???? 優選的一組式（I）化合物是其中的R1是H、甲基或乙基；R2是C1－C3烷基；R3是C2－C3 烷基或烯丙基；R4 是任選被OH、NR5R6、CN、CONR5R6或C02R7取代的C1－C2烷基，任選被NR5R6取代的乙酰基，任選被NR5R6取代的羥乙基，任選被OH 或NR5R6取代的乙氧甲基，CH＝CHCN,CH＝CHCONR5R6,CH＝CHC02R7,CONR5R6,C02H,Br,NR5R6,NHS02NR5R6,NHS02R8,S02NR9R10，或是均可任選地被甲基取代的吡啶基或咪唑基；R5和R6各自獨立地為H、甲基或乙基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個哌啶子基、嗎啉代、4－N(R11）哌嗪基或咪唑基，其中該基團可任選地被甲基或OH 取代；R7是H 或叔丁基；R8是甲基或CH2 CH2 CH2 NR5R6;R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成一個哌啶子基或4－N(R12 ）哌嗪基，其中該基團可任選地被NR13R14或CONR13R14取代；R11是H，甲基、芐基、2－羥乙基或乙酰基；R12是H、C1－C3烷基、（羥基）C2－C3烷基、CSNR13R14或C(NH)NR13R14;R13R14各自獨立地是H或甲基。
???? 一組更優選的式（I）化合物中，R1是甲基或乙基；R2 是C1－C3烷基；R3是乙基、正丙基或烯丙基；R4 是CH2 NR5R6、COCH2 NR5R6 、CH(OH)CH2NR5R6、CH2OCH2CH3、CH2 OCH2 CH2 OH、CH2 OCH2 CH2 NR5R6、CH=CHCON(CH3)2、CH=CHCO2R7、CONR5R6、CO2H、Br、NHSO2NR5R6、NHSO2 CH2 CH2 CH2 NR5R6、SO2NR9R10、2－吡啶基、1－咪唑基或1－甲基－2－咪唑基；R5和R6 與它們所連接的N原子一起形成一個哌啶子基、4－羥基哌啶子基、嗎啉代、4－N（R11）哌嗪基或2－甲基－1－咪唑基；R7是H或叔丁基：R9和R10與它們所連接的N原子一起形成一個4－氨基甲酰哌啶子基或4－N（R 12）哌嗪基；R11是H、甲基、芐基、2－羥乙基或乙酰基；R12是H、C1－C3烷基、2－羥乙基或CSNH2.。
???? 特別優選的式（I）化合物中，R1是甲基或乙基，R 2 是正丙基，R3是乙基、正丙基或烯丙基，R4 是COCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10 或1－甲基－2－咪唑基，R5和R6與它們所連接的N原子一起形成一個嗎啉代或4－N(R11)哌嗪基，R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成一個4－N（R12）－哌嗪基,R11是甲基或乙酰基，R12是H、甲基、2－丙基或2－羥乙基。
???? 特別優選的個別的本發明化合物包括：
???? 5-（2-乙氧基-5-嗎啉代乙酰苯基）-1 -甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5-（5-嗎啉代乙酰基-2-正丙氧苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5－[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基磺酰基）苯基］-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5－[2-烯丙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基磺酰基）苯基］-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5－{2-乙氧基-5－[4-（2-丙基）-l-哌嗪基-磺酰基］苯基｝-l-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7－酮；
???? 5-｛2-乙氧-5－[4-（2－羥乙基）-1-哌嗪基磺酰基]苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5-｛5－[4-（2－羥乙基）-1-哌嗪基磺酰基]-2-正丙氧苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d］嘧啶-7-酮；
???? 5－[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5－[2-乙氧基-5-（1-甲基-2-咪唑基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d］嘧啶-7－酮。
???? 在EP-A-0463756和EP-A-0526004中敘述了式（I）化合物及其藥學上可接受的鹽、它們的制備方法、測定它們的抑制cGMP PDE 和cAMP PDE 活性的體外試驗法、它們的藥物組合物及人類使用時的服藥途徑。
???? 進行了預備性研究以便分離和鑒定人類陰莖海綿體的環狀核苷酸PDE ，海綿體的舒張導致了陰莖勃起。關于對底物的專一性、對活化劑的響應和抑制劑敏感性的研究已證實，人類陰莖海綿體含有三種明顯不同的PDE 酶。
???? 由IIAM（Pennsylvania ）得到新鮮的冷凍人類陰莖。將組織在室溫下解凍，從陰莖上分割下陰莖海綿體，得到約2～4g組織，按下述進行分離步驟。將組織在含250mM蔗糖，1mM EDTA、0.5mM PMSF（苯甲基磺酰氟化物）和20mM HEPES(N-羥乙基哌嗪-N’-2一乙烷磺酸酯）的冰冷的等滲緩沖液（pH7.2,35ml）中粗略地切碎，混合物用一臺Silversen混合器／乳化劑進行短暫的（1分鐘）處理。用帶有聚四氟乙烯搗錘的均化器管制備均化物，在4℃和100,000xg 下離心60分鐘以得到可溶的級分。將10ml高速離心后的清液加在Pharmacia Mono Q陰離子交換柱（床體積lml）上，該柱子用含1mM EDTA、0.5mM PMSF和20mM HEPES、pH為7.2的緩沖液（色譜緩沖液）平衡。然后用5倍床體積的色譜緩沖液洗柱子，接著用連續梯度的0-500mM NaCl（總體積3 5 ml）洗脫PDEs，收集1ml各級分。
???? 用500nM cGMP或500nM cAMP 作為底物分析柱子各級分的PDE活性。還在1μM未標記的cGMP存在下測定cAMP PDE活性，在10mM CaC12和10單位/ml牛腦調鈣蛋白存在下確定所選級分的PDE活性。將合適的級分匯總，在研究期間于4℃貯存。
???? 抑制作用研究一直采用濃度為5O0nM的底物進行。所有的抑制劑均溶在二甲基亞砜中，在3xl0-10至1xl0-4M的范圍內按半對數增量構成濃度―響應曲線。用生物統計的S形曲線擬合算法計算出IC50值。
???? 結果為：人類陰莖海綿體可溶性PDEs被分離成三個活性明顯不同的級分。第一個級分I（按洗脫的次序指定）代表所存在的主要的PDE，它對作為底物的cGMP有高度的選擇性。發現這一級分對于鈣／調鈣蛋白的激發不敏感，將其分類為PDEv。級分Ⅱ水解出cGMP和cAMP，后者的活性在cGMP存在下被激發，將其歸入PDEⅡ一類，而級分Ⅲ有cAMP選擇性，而且這一活性在cGMP存在下被抑制，與PDEⅢ的活性一致。
???? 為了進一步鑒定組織中存在的PDE同功酶，用多種抑制劑進行了研究。用級分Ⅰ和Ⅱ進行的抑制劑研究采用cGMP作為底物，而級分Ⅲ研究以cAMP為底物。這些研究證實，級分Ⅰ相當于PDEv，而級分Ⅲ顯然與PDEⅢ相同；級分Ⅱ(PDEⅡ）對所試驗的所有抑制劑均相對地不敏感。
???? 總之，以上研究鑒別了人類陰莖海綿體組織內的三種PDE同功酶。占支配地位的PDE是對cGMP有專一性的PDEv，而cGMP 激發的cAMP PDEⅡ和cGMP抑制的cAMP PDEⅢ也存在。
???? 本發明化合物已在體外作為試驗并發現它們是對cGMP有專一性的PDEv的很強的選擇性抑制劑。例如，本發明的一種特別優選的化合物對PDEv酶的IC50＝6.8 nM V，但對于PDEⅡ和PDEⅢ酶只顯示很弱的抑制活性，IC50分別為≥100μm和34μm。于是，陰莖海綿體組織的舒張和隨之發生的陰莖勃起會由于該組織內的cGMP含量的增高而得到調節，而這又是本發明化合物對于幾種PDE的抑制特點造成的。
???? 另外，在鼠和狗內試驗的本發明化合物，在最高達3mg/kg的靜脈內（i.v.）和口服（p.o.）這兩種情形，均未顯示出任何不利的急性毒性的明顯跡象。在小鼠的情形，在高達100mg/kg的劑量（i.v.）下未發生死亡。某些特別優選的化合物在以最高達10mg/kg的劑量對鼠和以高達20mg/kg的劑量對狗長期口服時，無毒性作用。
???? 對于人，按一次劑量和多次劑量對志愿者口服試驗了某些特別優選的化合物。另外，至今為止對患者進行的研究已證實，一種特別優選的化合物誘發了陽萎男性的陰莖勃起。雖然本發明的化合物主要是設想用于治療勃起機能障礙或男性性機能障礙，但它們也可以用來治療女性性機能障礙，包括與陰蒂失調有關的性欲高潮機能障礙。一般來說，對于人類，口服本發明化合物是優選的途徑，它最為方便，而且避免了在陰莖海綿體內用藥時遇到的不便。對于代表性的男人，優選的劑量范圍是每日3次5至75mg化合物。在受體患者有吞咽障礙或口服后有藥物吸收損傷時，可以非腸道用藥，例如經舌下或經頰用藥。
???? 2001年9月19日，潘華平針對本專利向專利復審委員會提出無效宣告請求。此后，聯想藥業公司于2001年10月29日，鴻淘茂藥業公司、華宇制藥公司和地奧制藥公司于2001年11月2日，雙龍公司于2001年11月20日，白云山醫藥公司于2001年10月31日，常州市天普生物化學制藥廠、海光化學研究所、亞邦醫藥公司、康爾威藥業公司、吉林恒和制藥股份有限公司、合肥醫工醫藥公司于2001年10月30日分別向專利復審委員會提出無效宣告請求。
???? 2002年9月3日，專利復審委員會進行了口頭審理。在口頭審理過程中，輝瑞公司對無效請求人的委托代理人徐國文的代理資格提出異議，專利復審委員會認為該異議沒有法律依據，對其異議不予支持。經查，徐國文系專利復審委員會的退休人員。在口頭審理過程中，潘華平確認其請求宣告本專利無效的理由是本專利不符合專利法第二十五條第一款第（三）項，第三十三條，第二十六條第三款、第四款，第二十二條第三款，專利法實施細則第二十條第一款的規定。聯想藥業公司等其他無效請求人確認請求宣告本專利無效的理由是本專利不符合專利法第三十三條，第二十六條第三款、第四款，第二十二條第三款的規定。
???? 2003年3月24日，常州市天普生物化學制藥廠變更其企業名稱為常州天普制藥有限公司。2003年12月26日，吉林恒和制藥股份有限公司變更其企業名稱為吉林制藥股份有限公司。
???? 2004年7月5日，專利復審委員會作出第6228號決定。該決定作出之后，潘華平與聯想藥業公司等其他第三人在法定期限內均未起訴。
???? 以上事實，有本專利說明書，第6228號決定，當事人陳述等證據在案佐證。
???? 本院認為：
???? 一、關于程序問題
???? 雖然在無效程序中無效請求人的代理人徐國文系專利復審委員會的退休人員，但是，現行法律、法規中對于專利復審委員會退休人員的執業問題并未作出限制性規定，因此，專利復審委員會對輝瑞公司就無效請求人代理人資格所提異議未予支持并無不當，本院對輝瑞公司關于專利復審委員會審理程序不合法的起訴理由不予支持。
???? 二、關于本專利是否符合專利法第二十五條第一款第（三）項、專利法第三十三條、專利法實施細則第二十條第一款的規定
???? 經本院審查，專利復審委員會在第6228號決定中就本專利不屬于專利法第二十五條第一款第（三）項所規定的不授予專利權的情形以及本專利符合專利法第三十三條、專利法實施細則第二十條第一款規定的認定沒有不當之處，且潘華平以及聯想藥業公司等其他第三人未針對專利復審委員會作出的第6228號決定提起訴訟，故本院對專利復審委員會的上述認定不持異議。
???? 三、關于本專利是否符合專利法第二十六條第三款的規定
???? 專利法第二十六條第三款規定，說明書應當對發明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準。
???? 醫藥領域屬于實驗性科學領域，對其產生影響的因素是多方面、相互交叉、錯綜復雜的，僅以設計構思提出的技術方案不一定能夠解決發明涉及的技術問題，而必須依靠試驗數據予以說明。同時，技術效果在這類發明中占有十分突出的地位，故以試驗數據定量地體現發明的效果，并將其與現有技術相比較是表明發明效果的最有效的方法之一。
???? 從用途發明專利的特點看，用途發明是發現了產品新的性能，從而將其運用于一個新的用途，發明的重點在于應用，因此，在這類發明專利的說明書中必須明確該產品的新性能、用途、目的、適用范圍、使用方式、用法以及使用的條件等，同時還應當在說明書中通過試驗數據的形式充分公開該產品所達到的效果，使本領域技術人員相信其能夠實現發明目的，并取得較好的技術效果。從第二醫藥用途發明專利的特點來看，在這類發明專利說明書中，應當說明藥品的有效使用量、使用方法，并通過實驗室試驗、動物試驗或臨床試驗數據詳細描述該藥品對第二適應癥的治療效果，并證明第二適應癥與已知用途之間的區別是非顯而易見的。否則，如果根據說明書的內容不能確信該藥品具有并可以達到說明書所述的技術效果，則從實現該藥品第二醫藥用途的角度出發，本領域技術人員無法實現該發明。綜上，專利復審委員會確定的第二醫藥用途發明專利說明書公開是否充分的標準是適當的，并不是對專利法第二十六條第三款的不當解釋。
???? 本專利說明書是以遞進的方式分別給出了第一級至第五級化合物范圍，本領域技術人員可以自然地理解所謂優選級別的確定應當是與發明目的的實現密切相關的，標準應當是一致的，也就是說特別優選的個別的本發明化合物即第五級化合物的治療效果是最佳的。本專利說明書中記載了一種特別優選的化合物的體外試驗，并發現它們是對cGMP有專一性的PDEv的很強的選擇性抑制劑，同時，說明書還記載了體內臨床試驗結果，即一種特別優選的化合物誘發了陽萎男性的陰莖勃起。盡管此級化合物有100多種，而說明書在此并未明確是哪一個具體的化合物得出了上述結果，但是應當注意的是，一般情況下，說明書中給出的具體化合物的數據或試驗結果是由效果較好的化合物得出的。由此可知，較優選的第四級化合物具有體外和體內活性。第五級化合物作為說明書給出的最優選級別，其中的9個化合物結構相似，其藥理學活性應當是近似的，因此，本領域技術人員確認作為這9個化合物之一的本專利權利要求化合物具有說明書所述的治療效果是合乎情理的，而無需進一步花費創造性勞動。專利復審委員會在第6228號決定中認為治療效果與第五級化合物以及權利要求化合物缺乏關聯，從第四級化合物中篩選和確認權利要求化合物具備治療效果需要付出創造性勞動忽視了上述情況，理由不充分，本院不予支持，其在上述判斷的基礎上認為本專利不符合專利法第二十六條第三款的規定是錯誤的，故該決定應予撤銷。
???? 鑒于專利復審委員會對潘華平以及聯想藥業公司等其他第三人關于本專利不符合專利法第二十六條第四款和第二十二條第三款的無效理由未予評述，故專利復審委員會應當針對這兩項理由重新作出無效宣告請求審查決定。
???? 綜上，專利復審委員會作出第6228號決定認定事實有誤，適用法律錯誤，應予撤銷。依照《中華人民共和國行政訴訟法》第五十四條第（二）項第2目之規定，本院判決如下：
???? 一、撤銷被告中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會作出的第6228號無效宣告請求審查決定；
???? 二、被告中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會重新就專利號為94192386.X的“用于治療陽痿的吡唑并嘧啶酮類”的發明專利權作出無效宣告請求審查決定。
???? 案件受理費1000元，由被告中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會負擔（于本判決生效之日起7日內交納）。
???? 如不服本判決，原告輝瑞愛爾蘭藥品公司可在本判決書送達之日起30日內，被告中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會，第三人潘華平、天津市聯想藥業有限公司、通化鴻淘茂藥業有限公司、上海雙龍高科技開發有限公司、成都華宇制藥有限公司、常州天普制藥有限公司、廣州白云山醫藥科技發展有限公司、成都地奧制藥集團有限公司、南京海光應用化學研究所、常州市亞邦醫藥研究所有限公司、重慶康爾威藥業股份有限公司、吉林制藥股份有限公司、合肥醫工醫藥有限公司可在本判決書送達之日起15日內，向本院提交上訴狀及其副本，并交納上訴案件受理費1000元（開戶行：中國工商銀行北京分行黃樓支行；戶名：北京市第一中級人民法院；帳號：144537－48），上訴于中華人民共和國北京市高級人民法院。
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???? 審 判 長 張廣良
???? 代理審判員 儀 軍
???? 代理審判員 江建中
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???? 二 Ｏ Ｏ 六 年 六 月 二 日
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???? 書 記 員 佟 姝
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